PAPEL FARMACOGENÉTICO DE LOS POLIMORFISMOS DE LA PROTEÍNA DE UNIÓN A VITAMINA D (DBP) Y DEL RECEPTOR DE VITAMINA D (VDR) EN LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO DEL HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO

Autores:

Ginés Luengo Gil1, Rosa de Alarcón2, Begoña Alburquerque González3, África Fernández Valera4, Manuel Molina Núñez2, Gracia Álvarez Fernández2, Luciano Consuegra Sánchez1, Pablo Conesa1

Afiliaciones:

(1) PATOLOGÍA MOLECULAR Y FARMACOGENÉTICA, IMIB-Arrixaca, España
(2) Servicio de Nefrología, Hospital General Universitario Santa Lucía. Cartagena., 30202, España (Región de Murcia)
(3) Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Católica de Murcia (UCAM), 30202, España (Región de Murcia)
(4) Servicio de Anatomía Patológica, Hospital General Universitario Santa Lucía. Cartagena, 30202, España (Región de Murcia)

Comunicación:

Antecedentes:

El hiperparatiroidismo secundario (2HPT) es común en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y en diálisis, asociándose con osteodistrofia renal que, a su vez provoca disminución de la síntesis de calcitriol en los riñones y disminución de la densidad ósea, aumentando las fracturas y riesgo cardiovascular, en parte por aumento de los niveles séricos de hormona paratiroidea (PTH). El 10% de los pacientes dializados tienen concentraciones séricas elevadas de PTH (>300pg/ml). El tratamiento se basaba en la administración de quelantes de fósforo, vitamina D y análogos; sin embargo, el descubrimiento del receptor sensible al calcio (CaSR) facilitó la búsqueda de calcimiméticos terapéuticos, siendo el cinacalcet el primero de estos. Cinacalcet es un modulador alostérico positivo de CaSR que se utiliza para tratar 2HPT. Aunque el tratamiento con cinacalcet muestra variabilidad interindividual considerable, los estudios farmacogenéticos de polimorfismos de CaSR y respuesta a cinacalcet han mostrado asociaciones modestas. Los pacientes en diálisis por su ERC presentan mayores niveles de PTH plasmática. El 1,25-dihidroxicolecalciferol, forma activa de la vitamina D, es uno de los factores reguladores de los niveles de PTH y su deficiencia es común en ERC avanzada. La vitamina D y sus metabolitos son transportados en sangre por la proteína de unión a vitamina D (DBP). Dada la escasa información sobre la genética de la respuesta interindividual a cinacalcet y la naturaleza polimórfica de la DBP, el objetivo fue determinar si los polimorfismos en la DBP o en el gen receptor de la vitamina D (VDR) influyen en la respuesta a cinacalcet en pacientes dializados.

Métodos:

Se genotiparon los polimorfismos en DBP (rs4588, rs7041) y VDR (rs7975232, rs1544410, rs2228570, rs731236) por qPCR. El análisis estadístico se realizó con SPSS, SNPstats y GraphPad. Se realizó un modelo de regresión lineal múltiple para identificar los predictores de los niveles de PTH a los 12 meses tras tratamiento con cinacalcet incluyéndose las variables potencialmente asociadas y los polimorfismos mencionados. El estudio fue diseñado conforme a normativa aplicable y aprobado por el CEIC del hospital. Se obtuvo consentimiento informado para todos los pacientes.

Resultados:

Se reclutaron 158 pacientes dializados (Figura 1). Según guía KDIGO, 123 (77,8%) respondieron positivamente a cinacalcet y 35 (22,2%) no respondieron. No hubo diferencias entre respondedores y no respondedores en cuanto a variables demográficas, clínicas o biológicas ni en el análisis de SNP simple o múltiple (desequilibrio de ligamiento y análisis de haplotipos) para los polimorfismos de VDR. Sin embargo, rs4588 (DBP) se asoció con respuesta a tratamiento con cinacalcet en el modelo dominante, (G/T-T/T; OR=0,2;IC95%:0,08-0,5;AIC=156,6;p=0,0001). Se observó asociación del haplotipos con la respuesta al tratamiento con cinacalcet para rs4588-T/rs7041-G (freq=25,9%;OR=0,39;IC95%:0,20-0,78;p=0,0085). El ajuste por covariables no mejoró los resultados obtenidos en el análisis básico. El análisis multivariante identificó ars4588 como predictor independiente de niveles séricos de PTHs. Las diferencias en concentración de PTH por genotipo rs4588 antes/después de tratamiento se muestran en la Figura 2.

Conclusiones:

Este hallazgo podría explicar parte de la variabilidad observada en la respuesta PTH al tratamiento con cinacalcet en pacientes dializados y podría servir para ajustar la dosis en aquellos pacientes portadores del alelo T del rs5488.


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